Das Herzstück der Panigale V4 SP2 ist der 1.103 cm³ große Desmosedici Stradale aus der MotoGP: ein V4-Motor mit gegenläufiger Kurbelwelle, der bereits bei niedrigen Drehzahlen über ein hohes Drehmoment verfügt und in der Lage ist, die Seele des Motorrads auf der Rennstrecke zum Ausdruck zu bringen. Für das Jahr 2022 wurde die Desmosedici Stradale durch die Einführung spezieller technischer Elemente verbessert, die eine Leistungssteigerung und eine Verbesserung des Gasgriffs ermöglichten.