Die Panigale V4 ist mit dem 1103 cm³ Desmosedici Stradale ausgestattet, einem 90° V4-Motor mit desmodromischer Steuerung, gegenläufiger Kurbelwelle und „Twin Pulse“-Zündfolge. Er liefert 216 PS bei 13.500 U/min und 120,9 Nm bei 11.250 U/min.
Der Motor erfüllt den Euro 5+-Standard und bietet eine Leistungssteigerung von 0,5 PS bei reduziertem Gewicht. Ein neues Kühlsystem sorgt für stabile Leistung, während leichtere Nockenwellen und optimierte Einlasskanäle die Performance weiter verbessern.